Les partenaires privilégiés de la Grande Région sont les espaces de coopération transfrontalière adjacents avec lesquels la Grande Région partage une portion de son territoires. C’est le cas pour la Conférence du Rhin Supérieur, unie à la Grande Région par le biais du sud de la Rhénanie-Palatinat (Südpfalz), l’Euregio Meuse-Rhin à travers la Communauté germanophone de Belgique et la province de Liège, l’Eurométropole Lille-Courtrai-Tounai relié à la Grande Région par la Wallonie et l’Union Benelux.